羊水穿刺应该如何选择,孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测

原标题:【便民】“孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测“采血点落户奉中心妇产科!

原标题:一文读懂 | NT、唐筛、无创、羊水穿刺应该如何选择?

首席记者刘志勇

孕妇外周血胎儿游离DNA

指导医生:蔡柳洪 中山大学附属第三医院生殖医学中心 主任医师

3月5日凌晨,国际权威学术杂志《自然》期刊《医学遗传学》发表了我国学者完成的一项重要研究成果,该研究为一项扩展性无创DNA产前检测技术(NIPT
Plus)覆盖更多染色体异常疾病找到了强有力的证据;有望在产前出生缺陷防治工作中,促进扩展性胎儿游离DNA检测的临床应用,使更多染色体异常疾病的产前筛查成为现实。这一研究成果很快得到全球同行的高度关注和认可,引发了各界对无创DNA产前检测的重视和期望。

产前检测

近日,一篇名为《华大癌变》的文章在朋友圈刷屏,文中称湖南一孕妇经过“无创DNA检查”获得结果为“低风险”,但依旧生下唐氏病儿,一时间,以华大基因为代表的产前无创筛查技术被推到了风口浪尖。

出生缺陷防治——

???

有报道显示,不少孕妇搞不清楚对“无创DNA”与“羊水穿刺”之间的区别,都是在迷迷糊糊中做了产检。今天我们客观了解下NT、唐筛、无创无创DNA和羊水穿刺。

产前筛查是一道重要“关卡”

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NT检查

2012年原卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告》指出,我国的出生缺陷发生率约为5.6%,与世界中等收入国家平均水平接近;但由于人口基数大,每年新增出生缺陷病例总数庞大,达到约90万例,已成为影响儿童健康和出生人口素质的重大公共卫生问题。中南大学医学遗传学研究中心、中国遗传医学中心主任邬玲仟教授表示,出生缺陷病种繁多,目前已知的有8000种~10000种,主要由遗传因素、环境因素及两者相互作用引发。

咋一听好像很陌生

颈项透明层厚度(NT)
,胎儿颈项背部皮肤层与筋膜层之间软组织的最大厚度,反映皮下组织内淋巴液体的积聚。

目前,出生缺陷在发达国家已成为婴儿死亡的第一位原因,这一趋势在我国也逐渐显现;出生缺陷也是儿童残疾的主要原因,因治疗、残疾或死亡导致的疾病负担巨大。根据2003年的资料测算,我国每年新出生的唐氏综合征生命周期的总经济负担超过100亿元,新发先天性心脏病生命周期的总经济负担超过126亿元。

但这项检查

NT扫描不仅是早期唐氏筛查的重要风险测算项目,还是其他染色体疾病和先天性心脏病等非染色体问题的重要观察内容。

邬玲仟教授表示,严重遗传病是出生缺陷的主要原因,其新生儿发病率约为2%,主要由染色体异常综合征(发病率约为1.6%)和严重单基因病(发病率约为0.4%)组成。染色体异常综合征又分为常染色体非整倍体综合征、性染色体非整倍体综合征、染色体片段缺失/重复综合征、染色体微缺失/微重复综合征。

主要是检测唐氏综合征

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染色体是细胞核中载有遗传信息的物质,主要由DNA和蛋白质组成。染色体的完整性对于任何生物来说都极为重要,染色体既不能多也能少,仅仅某条染色体的一小部分出现异常就可能导致致命的后果。唐氏综合征就是人类21号染色体由正常的一对变为3条而导致一种遗传疾病,也称21-三体综合征;携带这种染色体异常的患儿,有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形等,是最为常见的染色体异常导致的出生缺陷性疾病。我国唐氏综合征发生率约为14.7/万,每年新增2.3万~2.5万例。

因此对于准爸爸和准妈妈来说

最佳检测时间:孕11~13+6周

邬玲仟教授表示,针对胎儿染色体非整倍体的产前筛查技术,主要包括血清学唐氏筛查、无创DNA产前检测、超声筛查3种。由于对医生的操作技术具有很高要求,仅有少数大型三甲医院能够开展针对颈后透明带等进行的超声筛查,因此前两种技术成为我国主要的筛查手段。

很!重!要!

这个时间段内,绝大部分宝宝已经初见人形,头部、躯干、四肢可以分辨出来了,在超声下还可以观察到胎儿活动,适于早期筛查的开展。更重要的是,11周前难以观察颈项透明层,而14周后它又会逐渐消失,因此我们要抓紧这几周的时间进行检查!

染色体异常筛查——

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DNA检测技术更接近疾病本质

唐氏综合征

NT检测可以预测胎儿染色体异常发生的风险率,主要为染色体非整倍体异常等。它还可以提示是否需要进行无创DNA筛查或羊水穿刺来进一步明确是否存在染色体异常。除了染色体异常,部分染色体正常但合并广泛的胎儿缺陷或罹患综合症的胎儿,也可能存在NT检查的异常,如胎儿心脏畸形、膈疝;软骨发育不全等运动系统异常;颈部和头面部先天畸形;淋巴管异常等。

血清学唐筛是一种通过检测孕妇血清中的疾病相关蛋白浓度,并结合孕妇的体重、年龄和采血时孕周等因素,计算该孕妇生出先天缺陷胎儿的危险系数的检测方法;主要的筛查缺陷包括21-三体综合征、18-三体综合征和神经管畸形。

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一般来说,厚度小于2.5毫米为正常,等于或大于2.5毫米为NT增厚,也有部分医院采用3毫米作为区分标准。

血清学唐筛的高风险孕妇,需根据孕周大小选择绒穿、羊穿、脐穿等穿刺操作,进行最终的产前诊断。邬玲仟教授表示,尽管血清学唐筛是目前最主要的筛查手段,但中孕期三联血清学筛查的检出率仅在70%左右,且有高于5%的假阳性率,让这一技术存在明显的不足。

唐氏综合征(又称21-三体综合征或先天愚型),唐氏综合征患者细胞核中有47条染色体,比正常人多1条。这条额外的21号染色体会导致智力低下生长发育迟缓,并伴有畸形等其他一些影响寿命的缺陷。

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结合我国14.7/万的唐氏综合征发生率,通俗地解释一下前述两个数字:在1万名接受血清学唐筛的孕妇中,会有大约500名孕妇被告知为高风险,但接受穿刺诊断后,最终确诊的真正唐氏儿只有9~10人;约98%高风险孕妇接受了不必要的穿刺,承受了一定的宫内感染和流产风险。此外,在筛查低风险、未接受穿刺诊断的孕妇中,约有4到6名唐氏儿被漏诊。血清学唐筛技术的局限性,决定了每10个唐氏儿中约有3~4个会被漏诊。

宝宝唐氏综合征发病率随孕妇年龄增加而增加,美国唐氏综合征协会统计结果显示,30岁以上孕妇怀唐氏宝宝的比例为1/900,而35岁以上比例升高为1/350

如果NT值偏高意味着胎宝宝可能存在以下问题:

鉴于血清学唐筛并不理想的检出率和阳性预测值,针对唐氏综合征的筛查,寻找一项更加精准的产前筛查技术显得尤为重要,无创DNA产前检测应运而生。NIPT技术是基于大规模平行测序技术平台,通过对孕妇外周血中游离胎儿DNA的检测,发现来自21、18、13号染色体的游离胎儿DNA片段含量的改变,进行胎儿常见染色体非整倍体异常的预测。

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1、唐氏胎儿

2012年,原卫生部全国产前诊断技术专家组就该技术进行了论证,认为NIPT是一种近于诊断水平的产前筛查新技术。有专家表示,NIPT可以准确锁定靶向疾病的遗传学病因,虽与血清学唐筛一样,均取孕妇外周血血样进行检测,但其在检出率、阳性率、阳性预测值方面均具有显著的优势,21-三体异常的检出率可达98%~99%,而假阳性率仅为0.2%。这意味着,在1万名接受NIPT检测的孕妇中,仅有约1~2名孕妇需要接受不必要的穿刺诊断;在具有更高检测准确性的同时,NIPT大大减少了由于侵入性产前诊断操作带来的手术风险,完全可以取代传统血清学唐筛。

由于尚无有效的治疗手段

2、先天性心脏病

据初步估算,NIPT进入我国市场以来,已为近1000万名孕妇提供了检测服务、检出了数万名三体综合征患儿;尽管其具有极高的准确性和安全性,但与传统血清学唐筛相比,服务数量仍远远不足,经济因素成为其推广受阻的主要原因。

国家要为此承受沉重的经济负担

3、其他结构性畸形

目前,我国开展孕中期唐筛三联法的收费一般在200元左右,而且已基本在各地纳入财政补助或医保报销,个人实际负担金额更低;而NIPT最初的收费标准普遍在2000元以上,且没有相关财政补助或医保报销政策,但这一状况应该得到改变。邬玲仟教授曾针对两种检测技术,牵头开展了一项卫生经济学相关研究,结果显示,综合考虑因假阳性带来的不必要穿刺诊断、漏诊带来的唐氏儿诊疗照护带来的资源消耗等因素,只要例均收费控制在1620元以内,开展NIPT的社会经济成本就会低于血清学唐筛,可以带来更高的社会收益。目前,绝大多数地方的收费标准已经低于这一费用临界点,广东省深圳市已将NIPT纳入医保报销。

家长们也承受着巨大的精神压力

但值得强调的是,NT检测看得出风险高低,但还看不出最终结果!所以准妈妈们对待NT增厚的正确态度是不焦虑、不忽略。因为这可能只是生娃路上的又一次考验。但既然已经高风险了,以后各项排除胎儿畸形的检查就不要偷工减料,如果没有问题皆大欢喜,万一真的不幸也能及早处理。

贡献中国智慧——

因此

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染色体异常筛查再解世界难题事实上,导致唐氏综合征的21-三体只是产前诊断发现的全部染色体异常中的一部分,甚至21、18、13三大染色体三体的占比也仅为1/4左右;其它的染色体异常问题同样可导致严重的出生缺陷,需要在产前筛查和诊断中予以高度重视。

产前筛查唐氏综合征显得尤为重要

蔡柳洪 主任医师

比如染色体微缺失/微重复综合征常见的临床表现包括先天性畸形、器官功能障碍、生长发育迟缓、智力残疾、自闭症等。目前,已被发现的染色体微缺失/微重复综合征有300余种,综合发病率远高于唐氏综合征的发病率;而且MMS大多为新发突变,其发生与孕妇年龄无关,常规产前检测技术难以发现,将NIPT检测范围扩展至染色体微缺失/微重复,也是临床的迫切需求。

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在中山三院生殖中心通过人工授精、试管婴儿助孕的妈妈们记得回来交NT报告哦!以便我们对你的助孕过程有更全面的了解~

专家表示,国际上对检测MMS的探索从未停止。多个国家和地区的科研院所、临床机构和检测企业等已开展大量研究,但对以DiGeorge综合征为代表的MMS检测的阳性预测值均不理想,无法达到临床一线应用的条件。直至不久前,本文开始所述的这项中国研究结果的发表,让人们又重新燃起了希望。

那么

唐氏筛查

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“孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测”

最佳检测时间:早唐孕9-16周,中唐孕15-20周

实验人员操作自动化工作站进行测序之前的文库制备

究竟是怎样进行检测的呢?

操作:通过抽取准妈妈的血清,检测母体血清中甲型胎儿蛋白(AFP)、人类绒毛膜促性腺激素(β-hCG)和游离雌三醇(uE3)的浓度;结合预产期、体重、年龄和采血时的孕周等,计算生出先天缺陷胎儿的危险系数。

该研究由中南大学医学遗传学研究中心、湖南家辉遗传专科医院、湖南省妇幼保健院、联合我国一家创新型生物科技公司贝瑞基因共同完成。该研究招募了94085名自然受孕的检测者,通过无创胎儿游离DNA检测并行筛查非整倍体综合征、微缺失/微重复综合征,结果显示,在成本较低的低测序深度的基础上,通过拓展性无创DNA产前检测技术(NIPT
Plus),不仅保持了非整倍体的高阳性预测值,而且对全基因组MMS也获得了理想的阳性预测值,其中最常见的DiGeorge综合征的阳性预测值达93%,远超同期国际同类技术水平。

孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术(又称NIPT)是指应用高通量基因测序等分子遗传技术检测孕妇母体外周血中胎儿游离DNA片段,以评估胎儿常见染色体非整倍体异常风险的检测技术。

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适应人群:年龄小于35岁(指到了预产期时孕妇的年龄)的单胎妊娠孕妇。

实验人员使用高通量测序仪进行DNA测序

简单一点说呢,就是由于孕妇外周血含有宝宝的游离DNA片段(10-20%),而且浓度会随孕周增加而升高,因此这些游离的DNA片段可作为判断胎儿是否为唐氏宝宝的分子标记物。

检出率:早唐和NT结合,检出率在85%左右,假阳性率在3%左右。中唐检出率在65-75%之间,假阳性率在5-8%。简单来说,就是早唐会比较准确。

“NIPT技术亟待升级应用,但在推广至临床应用必须有过硬的临床研究数据支持,我们的研究成果得到了同行的高度肯定。”邬玲仟教授表示,该领域的国际同行认为这一研究具有里程碑式的意义,“近10万人的大样本人群跟踪随访为NIPT
Plus作为临床一线筛查技术提供了有力证据,为相关临床指南的制定提供了有力支撑”。

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结果有三种:低风险、临界风险、高风险。

贝瑞基因公司首席信息官于福利博士表示,染色体片段缺失/重复和MMS的致病性CNVs一般只有几兆至几十兆碱基,片段较小;二代测序技术噪音较大,检测基因拷贝数变异很难;孕妇外周血中胎儿DNA含量分布峰值较低、信号微弱等,都是NIPT技术应用于MMS检测的技术难点。贝瑞基因利用PCR-free专利技术实现了较好的降噪效果,新的生物信息算法极大优于其他算法,加之临床团队和研发团队紧密配合促进技术迭代,共同促成了此次技术和研究上的重大突破。

《上海市开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断实验检测技术规范》显示“孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测”对于21三体综合征检出率不低于95%,相比与血清学检测60-80%的准确率可谓高出不少,而且跟羊水穿刺比较而言极大地降低了风险!

唐氏筛查是一项“风险评估”检查,并非诊断!低风险不等于无风险,只能说明胎儿患病的风险较低。临界风险和高风险不建议复查,因为筛查本来就不是诊断,是个大体的风险判断。其中21-三体和18-三体的临界风险和高风险,需进一步做检查,比如:羊水穿刺。开放性神经管缺陷的高风险,需要进行系统超声检查。

邬玲仟教授表示,未来在更大范围内实现NIPT及NIPT
Plus技术在临床的应用,还需要加强教育宣传工作,让百姓和医务人员都能意识到NIPT筛查的重要意义;还要加强产前诊断中心的服务能力建设,NIPT
Plus技术将覆盖众多的染色体异常疾病,要提高医务人员对这些疾病筛查的辨识能力;同时要严格筛查技术开展的质量控制和规范管理。“NIPT
Plus技术相关研究的例子,很好地说明了国家提倡的产学研一体化,非常有利于科技和产业的发展,最终造福老百姓”。

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无创DNA产前检测

做这个检测还要去市区,

最佳检测时间:孕12-22周

路程太远了…..

操作:通过采集孕妇外周血5mL,提取胎儿游离DNA,采用新一代高通量测序技术,结合生物信息分析,即可准确得出胎儿发生染色体非整倍体,即21-三体综合征(唐氏综合征)、18-三体综合征(爱德华氏综合征)、13-三体综合征(帕陶氏综合征)的风险率。

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别担心,奉中心妇产科也可以进行“孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测”。

适用人群:

采血时间

1.血清学筛查显示胎儿常见染色体非整倍体风险值介于高风险切割值与1/1000之间的孕妇。

每周二和周四全天

2.有介入性产前诊断禁忌证者(如先兆流产、发热、出血倾向、慢性病原体感染活动期、孕妇Rh阴性血型等)。

产科专家或者普通门诊均可,您都会得到详细而满意的相关咨询,全力帮助您迎接宝宝的平安到来;

3.孕20+6周以上,错过血清学筛查最佳时间,但要求评估21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征风险者。

最佳检测时间

网传试管婴儿不能做无创DNA筛查?

孕早期之孕中期(12+0至22+6周)

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无须空腹哟~

蔡柳洪 主任医师

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网上有些人说试管婴儿不能做无创DNA,其实是不准确的。试管婴儿就像高龄妊娠那样,作为一种高危因素,因此产检的时候要多加审慎。不是不能做无创DNA筛查,而是必要时建议进行产前诊断。

不过进行检测之前,各位也要了解一下“孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测”的适应证

网传双胞胎不能做无创DNA筛查?

  • 血清学筛查临界风险(唐氏综合征风险值介于1/1000~1/270)的孕妇;
  • 影像学检查显示为常见染色体非整倍体临界风险的孕妇;
  • 有介入性手术禁忌症(先兆流产、发热、出血倾向、感染等)的孕妇;
  • 已错过血清筛查最佳时间(20+6周以后),但要求降低21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征风险的孕妇。

蔡柳洪 主任医师

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无创DNA筛查是抽母体外周血检查的,如果是双胎或多胎妊娠,无法从母体的血液中分辨出哪个胎儿有问题。

做了检测后,

结果有两种:未见异常和提示三体。

是不是检测结果正常

未见异常说明胎儿患三种染色体疾病的概率较小。

就说明宝宝一定没有问题呢?

提示三体说明胎儿患该种染色体疾病的概率较大,需进一步进行产前诊断,也就是羊水穿刺检查。

我们还是要理性看待检测结果。

羊水穿刺

首先,作为一项医学检测,“孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测”并不能保证准确率为100%,其次它仅能排除胎儿患有13、18、21号染色体三体的可能,但不能排除其他原因引起的发育异常,如宫内感染、基因病、药物不良反应、辐射等。因此,如后续B超发现胎儿畸形的孕妇仍需进行产前诊断

最佳检测时间:孕16-24周

除此之外,“孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测”的适用时间也有严格的要求。最佳检测时间为
12+0至22+6周(前边也有提到呦)。从这个时间段中我们也可以看出,“孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测”应于早-中孕期进行,以便在最佳介入产前诊断时间尽早发现患儿。

操作:在B超导引下,将一根细长针穿过孕妇肚皮,穿过子宫壁,进入羊水腔,抽取羊水的过程叫作“羊水穿刺”。抽出的羊水中得到胎儿的脱落细胞,进而利用这些细胞诊断胎儿是否患有某些先天性疾病。

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内容转载自孕产妇儿之情系奉中心

适应人群:

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1.非强制性检查,正常的年轻孕妇不需要做;

责任编辑:

2.到预产期年龄大于35岁的孕妇(唐氏综合征及其他染色体异常发生率增加,尤其是38岁以上)。

3.产前筛查高风险人群(尤其是无创DNA检测高风险、唐筛风险度在1/50以上、早孕期NT>3.5mm等)。

4.有家族畸形病例、家族病遗传史的准妈妈要进行羊水穿刺检查。

5.产前检查怀疑胎儿患有染色体病的孕妇(如超声提示胎儿结构畸形、宫内生长发育迟滞等)。

6.夫妇一方为染色体异常携带者。

7.孕妇可能为X连锁遗传病基因携带者。

8.其他:如曾有不良孕产史或特殊致畸因子接触史者。

结果有两种:未见异常和异常染色体核型结果。

未见异常说明胎儿染色体正常。

异常染色体核型需行遗传咨询。

没有任何一种检测可以将产前检测的准确度达到100%

即便无创DNA筛查对21-三体、18-三体和13-三体的准确性较高,但肥胖、双胎或多胎、孕周过早等情况下,检测的准确率依然会下降。

无创产前基因检测并不能取代羊水穿刺。无创产前基因检测的结果只是“筛查”并非“诊断”,羊水穿刺才是产前基因疾病诊断的“金标准”。羊水穿刺可作胎儿染色体核型分析、染色体遗传病诊断,也可用羊水细胞DNA做多种基因病诊断、代谢病诊断。

希望准妈妈们在产检时遵医嘱慎重选择筛查方式,不盲目迷信单一检测方法,愿每个宝贝都健康平安。

蔡柳洪

生殖中心副主任/主任医师/医学博士

主持两项国家自然科学基金项目在内的多项科研项目

为教育部“普通高等学校十二五规划教材”《性医学》副主编

主持并主讲教育部精品视频公开课“性与生殖健康”

任广东省医学会生殖医学分会第一届委员

广东省医学会性医学分会青年委员会秘书

广东省中医学会生殖医学分会常委

擅长:各种原因导致的女性不孕症的诊治(包括促排卵、人工授精、试管婴儿等)以及月经病、复发性流产/胚胎停育等疾病的诊治,曾先后两次赴美国JOHNS
HOPKINS UNIVERSITY医学院学习。

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